收藏|醫療器械可瀝濾物研究
來源: 醫療人咖啡 作者: 藥在現 2020年11月28日 18:56
可瀝濾物是在醫療器械產品與人體不斷接觸并發揮作用的過程中,或與使用中的其他介質(如藥液、血液等)相互作用時,從醫療器械中釋放的化學物質,一般包括滅菌殘留劑、加工工藝殘留、降解產物、溶劑、材料中的單體及添加劑(包括穩定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等)等[1]。在醫療器械發揮診療作用的同時,可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產生安全性方面的危害。因此,對其安全性研究既是企業在設計開發產品階段需要重點關注內容,也是相關產品技術審評關注重點。

收藏|醫療器械可瀝濾物研究

可瀝濾物是在醫療器械產品與人體不斷接觸并發揮作用的過程中,或與使用中的其他介質(如藥液、血液等)相互作用時,從醫療器械中釋放的化學物質,一般包括滅菌殘留劑、加工工藝殘留、降解產物、溶劑、材料中的單體及添加劑(包括穩定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等)[1]在醫療器械發揮診療作用的同時,可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產生安全性方面的危害。因此,對其安全性研究既是企業在設計開發產品階段需要重點關注內容,也是相關產品技術審評關注重點

可瀝濾物的產生既與醫療器械所用材料終產品的加工方式有關,也與產品和人體的接觸方式接觸時間有關。以高分子醫療器械為例,其在醫療器械發揮作用的過程中,原材料所用的各種包括增塑劑、抗氧化劑、穩定劑等在內的添加劑,以及生產加工過程中引入的工藝殘留均可能直接或通過相關介質進入人體,形成可瀝濾物的安全性風險。當然,并非所有的添加劑及工藝殘留均會帶來風險,如果相關產品或組件不與人體直接或間接接觸,則其風險相對可控。

常見的可瀝濾物主要包括以下幾類。


1|原材料中引入的物質

1.1 單體

單體通過自身或與其他單體共同聚合獲得高分子聚合物,是高分子聚合物最小結構單元。由于聚合反應的特點使得單體很難完全參與聚合反應而出現殘留。同時,在高分子聚合物及高分子醫療器械后期加工、處理(如滅菌等)等過程中,會使得部分聚合物發生裂解,進而釋放出一定量的單體于最終產品中。

如2,2-二(4-羥基苯基)丙烷(Bisphenol A,BPA),又稱雙酚A,它是合成聚碳酸酯和聚砜等高分子聚合物常用單體,有文獻報道,BPA具有一定的胚胎毒性和致畸性,可明顯增加動物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌癥的發生[2-3];BPA還與小白鼠患哮喘相關,初步人體試驗發現,孕婦在妊娠早期受BPA影響可能會導致嬰兒患哮喘[4-6]

而聚碳酸酯和聚砜在醫療器械中應用廣泛,以血液透析器為例,其外殼常采用聚碳酸酯或聚丙烯制備,中空纖維膜采用聚砜或聚醚砜制成,在進行血液透析治療過程中,聚砜膜或外殼與血液或透析液產生直接接觸,而使得其合成過程中殘留的單體進入血液而產生相關風險;且有證據表明,采用聚砜膜透析器進行透析治療的患者血清中會存在一定的BPA殘留[7]。因此,對由聚碳酸酯和聚砜制備的透析器產品,生產企業應充分評估最終產品中BPA的殘留及其風險。對其他采用聚碳酸酯或聚砜加工成產品也應根據產品實際情況,評價其是否會帶來風險。

再比如,聚氨酯因其良好的物理性能及其生物相容性已被越來越廣泛地應用于醫學領域,特別是高分子醫療器械產品,并有逐步取代傳統聚氯乙烯的趨勢。聚氨酯的化學結構特征是大分子鏈中含有重復的氨基甲酸酯鏈段,其中大分子鏈由柔性鏈段(軟段)和剛性鏈段(硬段)嵌段而成,軟段通常由二異氰酸酯和低聚物多元醇構成,而硬段由二異氰酸酯和小分子擴鏈劑組成,硬段之間的強的作用促進硬段聚集成微區產生微相分離,而使聚氨酯彈性體具有了優異的物理性能[8]。醫療器械所用聚氨酯常采用二苯基甲烷二異氰酸酯(Diphenylmethane diisocyanate,MDI)或4, 4'-二環己基甲烷二異氰酸酯(Hexamethylene diisocyanate,HMDI)等作為其異氰酸酯類單體。但有研究表明MDI具有致突變性,在亞慢性毒性、慢性毒性、致癌性試驗中,MDI均有毒性反應[9-11]。因此,對于聚氨酯類醫療器械,特別是對于與人體直接接觸的醫療器械產品,生產企業需要對材料中異氰酸酯單體殘留及其安全性影響進行充分評估,比如經外周中心靜脈導管、血液透析用中心靜脈導管等產品。


1.2 各類添加劑

醫療器械所用原材料類型多樣,不同材料制備過程也各不相同。以高分子材料為例,一般由高分子聚合物和一定比例的添加劑混合而成。同時,為了滿足材料的加工及最終醫療器械使用要求,常需要添加一定添加劑以改善粒料性能。

比如添加增塑劑改善其塑化性能;添加抗氧化劑提高其抗氧化性能;有時為了標記需要,還需添加一定量的著色劑或顯影劑以滿足臨床需要;甚至有時為了提高產品在極端低溫情況下的耐寒性能,還需添加一定特殊成分。


  • 1.2.1 增塑劑

增塑劑是聚氯乙烯制品中最重要的添加劑,軟質聚氯乙烯的性能很大程度上取決于增塑劑的品種和用量。軟質聚氯乙烯的耐油性、耐溶劑性、遷移性、電絕緣性等也與增塑劑有密切的關系。

常見的增塑劑包括鄰苯二甲酸酯類,如鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(Diethylhexyl phthalate,DEHP);檸檬酸脂類,如乙酰檸檬酸三正丁酯(Acetyl tributyl citrate,ATBC)等。有足夠多證據表明,部分增塑劑會對人體生殖系統特別是未成年男性睪丸等發育產生影響[12-13],因此,需對某些與人體直接或間接接觸的含該類物質的產品進行安全性評價。

目前,已經批準可用于聚氯乙烯輸注器具醫療器械中的增塑劑包括鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)、偏苯三酸三辛酯(Trioctyl trimellitate,TOTM)、對苯二甲酸二辛酯(Di(2-ethylhexyl)terephthalate,DEHT)等。


  • 1.2.2 抗氧化劑

高分子材料在氧氣和熱的共同作用下,聚合物中容易發生氧化反應,產生大量的自由基和過氧化物,進而發生降解等反應,使得材料老化、性能變差。為減緩或抑制材料的氧化速度,增強其穩定性,常需要在原材料制備過程中加入一定量抗氧化劑。常見的抗氧化劑如抗氧化劑1076、抗氧化劑2246等


  • 1.2.3 著色劑/避光劑

某些醫療器械產品為了使用需要,常選擇帶有一定顏色的色母粒加工成帶有一定顏色標記的組件或產品。比如體外循環管路、血液透析器等產品,為了區分動脈端和靜脈端,常用紅色和藍色進行標記區分。

某些避光輸液器產品為了避免藥物在使用過程中發生光降解反應,常需要在常規輸液器材料基礎上加入避光劑。在臨床使用過程中,隨著血液或藥液與管路或其他含著色劑的組件的不斷接觸,使得某些著色劑成分遷移人液體,進而進入人體血液循環。目前,所用著色劑多數屬于人工合成,部分毒性較大,為控制其臨床使用風險,需嚴格控制其使用量。


  • 1.2.4 其他添加劑

除前述各類添加劑成分外,很多高分子材料制備過程中還需添加各類穩定劑(如光穩定劑、熱穩定劑)、潤滑劑、各種填料,部分原材料因為加工需要,還要使用一定的發泡劑、阻燃劑等成分。這類原材料制備過程中所用添加劑,在器械與人體接觸過程中,部分會隨著藥液或血液等的接觸進入人體而產生風險。


1.3 溶劑

溶劑是常見高分子聚合物制備過程中使用的液體,常用于溶解有些反應物,或者調解反應速度等。

常見溶劑包括芳香烴(苯、甲苯、二甲苯)、脂肪烴(己烷、辛烷)、脂環烴(環己烷、環己酮)、醚類(乙醚、環氧丙烷)含氮化合物及含硫化合物等等,多數對人體有一定毒性,需嚴格控制其使用量及殘留量。

原材料制備過程中也可能存在一定程度的溶劑殘留,并在最后使用過程中通過不同方式引入人體。比如血液灌流器產品一般由吸附劑、外殼、端蓋等結構組成,用于吸附血液或血漿中有毒物質,其中吸附劑中常采用聚苯乙烯類大孔樹脂或活性炭。以聚苯乙烯大孔樹脂為例,其制造過程一般包括由苯乙烯、二乙烯苯通過聚合反應獲得共聚物,共聚物再通過甲基化、交聯反應等過程獲得最終大孔樹脂。在此合成過程中,常用到氯代烴等作為溶劑。由于部分氯代烴存在一定毒性[14],雖然后續會有各種清洗操作,其最終仍可能會有一部分殘留于最終產品中。使用時,隨著患者血液的接觸而進入人體,因此,該類物質需嚴格控制其殘留以確保其符合安全性要求。


1.4 其他物質

除前述單體、添加劑外,醫療器械原材料中引入的可瀝濾物還有一大類需要特別關注的就是易氧化物。因為某些材料的熱穩定等性能不佳,添加的添加劑或使用的含某些金屬元素的催化劑超標,或者由于后期使用穩定性能欠佳、存儲條件影響等諸多因素易導致材料中某些金屬、含有雙鍵或共軛雙鍵或某些易氧化官能團的單體或添加劑的游離,進而與氧發生反應導致氧化物指標的增高。

此時,應分析導致其指標增高的因素(如單體、添加劑、金屬等),并就相關因素增高帶來的安全風險進行分析。某些產品的酸堿度超標情況類似,此處不再贅述。

另外,某些金屬離子的釋放及蓄積也應值得關注。比如為降低鈷基合金的冷加工硬化傾向,改善合金的強度、延展性及耐蝕性,常在合金中添加一定量的鎳元素,進而可廣泛應用于各種金屬外科植入物中。但由于植入件的腐蝕,許多金屬離子(如鎳離子)會釋放到臨近的組織中或短期或長期的對患者造成損害[15-16]


2|工藝殘留

醫療器械種類繁多,加工方式也各不相同,甚至相同的醫療器械產品所用工藝也大不相同。在醫療器械從原材料到最終成品的制造過程中,根據其加工工藝的不同可能引入的工藝殘留也各不相同,一般來說,相關工藝殘留包括加工工藝殘留如溶劑、滅菌殘留如環氧乙烷等幾大類。


2.1 加工工藝殘留

醫療器械從原材料到最終成品過程中要經過一系列的制造過程,可能的過程包括原材料前處理、注塑、擠出、粘合、氧化、清洗、干燥等環節。比如,某些產品加工過程中需采用各種酸的混合物進行氧化處理,處理后的產品中可能帶有酸性物質殘留。


  • 2.1.1 溶劑

除前述原材料加工過程中可能引入的溶劑外,最終產品制備過程中也可能引入部分溶劑殘留,以中空纖維血液透析器為例,中空纖維膜是血液透析器重要組成部分,也是血液透析治療過程中的核心部件。

目前,常用的膜包括聚砜(Polysulfone,PS)、聚醚砜膜(Polyethersulfone,PES)、聚丙烯腈(Polyacrylonitrile,PAN)、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)等,其中70%是由PS、PES組成[17]

以聚砜或聚醚砜中空纖維膜為例,其制造過程一般采用與膜材料溶解參數相近的溶劑如二甲基乙酰胺(Dimethyl acetamide DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methyl pyrrolidone,NMP)等,以及與其他親水物質等成分混合后,在一定溫度濕度條件下制備而成。雖然在后續的生產過程中會通過相關手段除去成膜過程中所用溶劑,但因其物理特性很難完全除去,且有證據表明[18],DMAC顯示出一定生殖系統損害,對鼠胚胎發育有毒性作用,對家兔有致畸作用。


  • 2.1.2 粘合劑

多數醫療器械產品的不同組件所用材料不同,為確保其能正常使用,不同組件之間常需要進行粘合處理,以確保實際使用過程中的牢固。以血液凈化裝置的體外循環血路產品為例,部分管路之間采用環己酮粘接,產品在實際使用過程中,血液會與管路接觸,管路連接處所用粘結劑會隨著血液的不斷循環而進入人體內。有證據表明,環己酮對人體會產生一定毒性[19-20],為確保使用者的安全,需嚴格控制其殘留。


2.2 其他工藝殘留

在加工制造過程中引入的可瀝濾物除前述粘合劑、溶劑外,還可能包括潤滑劑、清洗劑、氧化劑等。除此之外,醫療器械因滅菌導致的滅菌工藝殘留也會引入最終產品。

醫療器械為了使用需要,常需要保持最終產品無菌狀態,常根據產品本身特點,采用不同的滅菌方式滅菌。比如最長采用的環氧乙烷滅菌,因其價格低廉、使用方便、設備簡單、工藝相對成熟程度等優點,使其在臨床大范圍使用。但另一方面,由于環氧乙烷可與物品中的氯離子反應,生成二氯乙醇,且環氧乙烷EO和二氯乙醇ECH均具有很大的毒性,所以在滅菌過程中控制二者的殘留量非常重要,以確保其在產品中的殘留量對人體處于安全水平。

目前,新發布的GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價第7部分:環氧乙烷滅菌殘留量》,給出了不同接觸途徑及接觸時間醫療器械產品的環氧乙烷及二氯乙醇殘留量的限量計算方式及殘留量檢測方法,企業可根據其要求進行計算,并采取有效措施控制其最終殘留。


3|其他可瀝濾物

值得注意的是,可瀝濾物的來源可能不僅是器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身,某些情況下,器械及其原材料在生產、制造、貯存及使用等過程中產生的上述化學物質的水解、降解或反應產物等,應同時納入可瀝濾物風險評估的考慮。比如DEHP是很多聚氯乙烯制品常用增塑劑,DEHP通過器械的使用進入人體后,一部分以原型直接被吸收,另一部分受胰腺酶和腸道內一些酶的作用,迅速由雙酯轉化為單酯,主要代謝產物是鄰苯二甲酸單(2-乙基己基)酯[mono-(2-ethylhexyl)phthalate,MEHP][21],該過程主要在胃腸道進行,但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP。且有證據表明MEHP毒性大于DEHP[22]。這類在實際使用過程中存在形式發生改變的物質也應值得關注。


4|總結

高分子醫療器械種類繁多,所用材料也是多種多樣,其與人體接觸方式也各不相同。在醫療器械與藥液、人體血液等組織或組織液接觸過程中,器械會從中釋放出制造器械過程中所引入的各類物質,且部分物質毒性較高,需通過篩選材料、改進工藝等方式嚴格控制其殘留,以確保最終醫療器械的安全有效。


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